Alcatraz Adası'nı ziyaret eden ilk insanlar, 10.000 ila 20.000 yıl önce buraya gelen yerli halklardı. Körfezin çevresinde iki büyük grup yaşıyordu: Körfezin kuzeyinde şimdiki Marin ilçesinde yaşayan Miwoklar ve Point Sur ile San Francisco Körfezi arasındaki kıyı bölgelerinde yaşayan Ohlonlar.
Alcatraz'ın bu yerli halklar tarafından erken dönem kullanımını yeniden yapılandırmak zordur çünkü kabilelerin sözlü tarihlerinin çoğu kaybolmuştur. Tarihçiler Alcatraz'ın kamp yeri ve yiyecek, özellikle de kuş ve deniz canlılarının yumurtalarını toplamak için bir alan olarak kullanıldığına inanmaktadır. Bir geleneğe göre ada, kabile yasalarını ihlal eden kabile üyeleri için bir sürgün yeri olarak kullanılmış olabilir.

İlk İspanyol kaşifler 1769'da geldiklerinde San Francisco Körfezi çevresinde 10.000'den fazla yerli halk yaşıyordu.