Watu wa kwanza kutembelea Alcatraz Island walikuwa watu wa asili ambao walifika huko kati ya miaka 10,000 na 20,000 iliyopita. Makundi mawili makubwa yaliishi karibu na ghuba: Miwok walioishi kaskazini mwa Bay katika kaunti ya sasa ya Marin, na Ohlone walioishi katika maeneo ya pwani kati ya Point Sur na San Francisco Bay.
Matumizi ya mapema ya Alcatraz na watu hawa wa asili ni vigumu kujenga upya kwa sababu historia nyingi za mdomo za makabila zilipotea. Wanahistoria wanaamini kwamba Alcatraz ilitumika kama mahali pa kupiga kambi na eneo la kukusanya chakula, hasa mayai ya ndege na maisha ya baharini. Utamaduni mmoja huenda ulikuwa kwamba kisiwa hicho kilitumiwa kama mahali pa kukimbilia uhamishoni kwa watu wa kabila hilo ambao walikuwa wamekiuka sheria za kikabila.

Wakati wapelelezi wa kwanza wa Hispania walipofika mwaka 1769, zaidi ya wazawa 10,000 walikuwa wakiishi karibu na San Francisco Bay.