As primeiras pessoas a visitar a ilha de Alcatraz foram povos indígenas que aí chegaram entre 10.000 e 20.000 anos atrás. Dois grandes grupos viviam à volta da baía: os Miwok que viviam a norte da baía no actual condado de Marin, e os Ohlone que viviam em zonas costeiras entre Point Sur e a baía de São Francisco.
A utilização precoce de Alcatraz por estes povos indígenas é difícil de reconstruir porque a maioria das histórias orais das tribos se perderam. Os historiadores acreditam que Alcatraz foi utilizada como local de acampamento e como área de recolha de alimentos, especialmente ovos de aves e vida marinha. Uma tradição pode ter sido que a ilha foi usada como um local de exílio para membros da tribo que tinham violado a lei tribal.

Quando os primeiros exploradores espanhóis chegaram em 1769, mais de 10.000 povos indígenas viviam nas proximidades da Baía de São Francisco.