De eerste mensen die het eiland Alcatraz bezochten waren inheemse volkeren die daar tussen 10.000 en 20.000 jaar geleden aankwamen. Twee grote groepen leefden rond de baai: de Miwok die ten noorden van de baai in het huidige graafschap Marin woonden, en de Ohlone die in de kustgebieden tussen Point Sur en de San Francisco Bay woonden.
Het vroege gebruik van Alcatraz door deze inheemse volkeren is moeilijk te reconstrueren omdat de meeste mondelinge geschiedenissen van de stammen verloren zijn gegaan. Historici geloven dat Alcatraz werd gebruikt als kampeerplaats en als gebied voor het verzamelen van voedsel, vooral eieren van vogels en zeedieren. Een traditie zou zijn geweest dat het eiland werd gebruikt als verbanningsoord voor leden van de stam die de stamwet hadden overtreden.

Toen de eerste Spaanse ontdekkingsreizigers in 1769 aankwamen, woonden er meer dan 10.000 inheemse mensen rond de Baai van San Francisco.