アルカトラズ島を最初に訪れたのは、1万年前から2万年前に到着した先住民たちである。湾の北側、現在のマリン郡に住んでいたミウォク族と、ポイント・サーとサンフランシスコ湾の間の沿岸地域に住んでいたオローン族です。
これらの先住民による初期のアルカトラズ利用は、部族の口伝がほとんど失われているため、復元することは困難です。歴史家たちは、アルカトラズはキャンプの場所として、また食料、特に鳥や海洋生物の卵を採取する場所として利用されていたと考えています。また、部族の掟を破った部族のメンバーが島を追放される場所として使われていたという伝承もあるようです。

1769年にスペイン人探検家が初めて到着したとき、サンフランシスコ湾周辺には1万人以上の先住民が暮らしていた。