Le prime persone a visitare l'isola di Alcatraz furono le popolazioni indigene che vi giunsero tra i 10.000 e i 20.000 anni fa. Intorno alla baia vivevano due grandi gruppi: i Miwok, che vivevano a nord della baia nell'attuale contea di Marin, e gli Ohlone, che vivevano nelle zone costiere tra Point Sur e la baia di San Francisco.
L'uso iniziale di Alcatraz da parte di queste popolazioni indigene è difficile da ricostruire perché la maggior parte delle storie orali delle tribù è andata perduta. Gli storici ritengono che Alcatraz fosse utilizzata come luogo di campeggio e come area di raccolta del cibo, in particolare delle uova di uccelli e della fauna marina. Secondo una tradizione, l'isola era usata come luogo di esilio per i membri della tribù che avevano violato la legge tribale.

Quando i primi esploratori spagnoli arrivarono nel 1769, intorno alla baia di San Francisco vivevano più di 10.000 indigeni.