Les premières personnes à visiter l'île d'Alcatraz étaient des peuples indigènes qui sont arrivés là il y a entre 10 000 et 20 000 ans. Deux grands groupes vivaient autour de la baie : les Miwok qui vivaient au nord de la baie dans l'actuel comté de Marin, et les Ohlone qui vivaient dans les zones côtières entre Point Sur et la baie de San Francisco.
L'utilisation ancienne d'Alcatraz par ces peuples indigènes est difficile à reconstituer car la plupart des histoires orales des tribus ont été perdues. Les historiens pensent qu'Alcatraz servait de lieu de campement et de zone de collecte de nourriture, notamment des œufs d'oiseaux et de la vie marine. Il est possible que l'île ait été utilisée comme lieu d'exil pour les membres de la tribu qui avaient violé la loi tribale.

Lorsque les premiers explorateurs espagnols sont arrivés en 1769, plus de 10 000 indigènes vivaient autour de la baie de San Francisco.