Los primeros pueblos que visitaron la isla de Alcatraz fueron los indígenas que llegaron allí hace entre 10.000 y 20.000 años. Alrededor de la bahía vivían dos grandes grupos: los miwok, que habitaban al norte de la bahía, en el actual condado de Marin, y los ohlone, que vivían en las zonas costeras entre Point Sur y la bahía de San Francisco.
El uso temprano de Alcatraz por parte de estos pueblos indígenas es difícil de reconstruir porque la mayoría de las historias orales de las tribus se perdieron. Los historiadores creen que Alcatraz se utilizaba como lugar de acampada y zona de recogida de alimentos, especialmente huevos de aves y vida marina. Una de las tradiciones puede ser que la isla se utilizara como lugar de exilio para los miembros de la tribu que hubieran violado la ley tribal.

Cuando los primeros exploradores españoles llegaron en 1769, más de 10.000 indígenas vivían alrededor de la bahía de San Francisco.