Die ersten Menschen, die Alcatraz Island besuchten, waren indigene Völker, die vor 10.000 bis 20.000 Jahren hierher kamen. Zwei große Gruppen lebten rund um die Bucht: die Miwok, die nördlich der Bucht im heutigen Bezirk Marin lebten, und die Ohlone, die in den Küstengebieten zwischen Point Sur und der Bucht von San Francisco lebten.
Die frühe Nutzung von Alcatraz durch diese indigenen Völker ist schwer zu rekonstruieren, da die meisten mündlichen Überlieferungen der Stämme verloren gegangen sind. Historiker glauben, dass Alcatraz als Lagerplatz und zum Sammeln von Nahrungsmitteln, insbesondere von Vogeleiern und Meereslebewesen, genutzt wurde. Eine Überlieferung besagt, dass die Insel als Verbannungsort für Stammesmitglieder diente, die gegen das Stammesrecht verstoßen hatten.

Als die ersten spanischen Entdecker 1769 ankamen, lebten in der Bucht von San Francisco mehr als 10.000 Ureinwohner.