De første mennesker, der besøgte Alcatraz Island, var oprindelige folk, som ankom til øen for mellem 10.000 og 20.000 år siden. To store grupper boede omkring bugten: Miwok-folket, som boede nord for bugten i det nuværende amt Marin, og Ohlone-folket, som boede i kystområderne mellem Point Sur og San Francisco-bugten.
Det er vanskeligt at rekonstruere disse oprindelige folks tidlige brug af Alcatraz, fordi de fleste mundtlige historier om stammerne er gået tabt. Historikere mener, at Alcatraz blev brugt som et sted at slå lejr og et område til at samle mad, især æg fra fugle og havdyr. En tradition kan have været, at øen blev brugt som et eksilsted for medlemmer af stammen, der havde overtrådt stammens love.

Da de første spanske opdagelsesrejsende ankom i 1769, boede der mere end 10.000 indfødte omkring San Francisco-bugten.